Hedwig ble født i som gutt i Øst Berlin, og full av tvil gjennomgår han en kjønnsskifteoperasjon for å gifte seg med en amerikansk militær og på den måten komme seg over Berlinmuren og til friheten. Men operasjonen er slurvete utført, og hun ender opp bitter og skilt i en campingvogn i Kansas. Da bestemmer Hedwig seg for å lage sitt eget rockeband. Hun slår seg sammen med den unge Tommy Gnosis som til slutt forlater henne, stjeler alle sangene hennes og blir en stor rockestjerne. Hedwig, med bandet sitt The Angry Inch, drar på turne, og spiller på forlatte restauranter og øde barer. Gjennom sangene hennes forteller hun om livet sitt, og hun forsøker å tjene penger på sin tabloide berømthet, som en av eks-elskerne til den kjente stjernen Tommy Gnosis, som på sin side benekter å ha hatt noe med henne å gjøre. Hedwig kjemper hele tiden en kamp for å få endene til å møtes, for å finne kjærligheten og for å føle seg som en fullverdig person. Dette er filmen basert på teatersuksessen fra USA ved samme navn.